Kako zdravilo postane medijska zvezda

Na družbenih omrežjih je že nekaj časa mogoče zaslediti priporočila o pozitivnem učinku in znanega zdravila ivermiktin, ki se sicer uporablja za zdravljenje parazitskih okužb.

Na vprašanje, ali ivermiktin res učinkuje in uspešno preprečuje z viruso sars-cov-2 in bistveno ublaži potek bolezni, zdaj odgovarjajo slovenski infektologi z daljšim zapisom, ki so ga poimenovali. "Veliko hrupa za nič ali kako je ivermektin postal medijska zvezda"

"Kmalu po pojavu pandemije covid-19 so znanstveniki zaradi odsotnosti učinkovitih zdravil proti SARS-CoV-2 in hude nuje ob velikem številu težko obolelih, preizkusili veliko obstoječih registriranih zdravil, v upanju, da ima katero od njih nepričakovano delovanje tudi na viruse," pojasnujejo člani Strokovnega kolegija Klinike za infekcijske bolezni in vročinska stanja, UKCL.

Poročila o iverkrinu so se začele pojavljati že v drugi polovici lanskega leta, predvsem iz držav v razvoju, sicer gre za štiri desetletja staro zdravilo, uporablja se ga od leta 1981, za pljučno-srčne zajedavce tako pri živalih kot tudi pri ljudeh.

Zdravilo je čez noč postalo popularno, mnogi so ga začeli naročati v tujini, naši infektologi pa ob tem dodajajo, da je v zadnjem času mogoče zaslediti tudi poročila "o več primerih zastrupitev z ivermektinom, tudi veterinarskih pripravkov, ki jih nekritično jemljejo bolniki s covid-19." "Prekomerni odmerki so povezani ne le s slabostjo, bruhanjem in drisko, pač pa tudi z znižanim krvnim tlakom, učinki na osrednje živčevje, npr. motnjo zavesti, zmedenostjo, halucinacijami, krči, komo in smrtjo," opozarjajo naši strokovnjaki. 

UKC Ljubljana: "Zaradi prekomerne uporabe ivermektina že poročajo o nastanku odpornosti določenih parazitov proti tej učinkovini. Izpostavljenost naraščajočim odmerkom ivermektina v živalskem modelu pa je bila povezana s pojavom odpornosti proti več različnih antihelmintikov (zdravila za zatiranje zajedavskih črvov) npr. moksidektin, levamizol in pirantel."

Kmalu po pojavu pandemije covid-19 so znanstveniki zaradi odsotnosti učinkovitih zdravil proti SARS-CoV-2 in hude nuje ob velikem številu težko obolelih, preizkusili veliko obstoječih registriranih zdravil, v upanju, da ima katero od njih nepričakovano delovanje tudi na viruse. Ta pristop ni neznan, njegova prednost pa je, da za znana zdravila poznamo njihovo obnašanje v človeškem organizmu in predvsem morebitne neželene učinke. Podobno so poskusili tudi v primeru raka – ivermektin se je tako npr. in vitro ( izraz in vitro uporablja za procese, ki potekajo v epruveti) izkazal pri raku jajčnikov in raku dojke. 

Na listi obetavnih učinkovin za zdravljenje covid-19 so se tako znašli lopinavir, hidroksiklorokin, azitromicin, doksiciklin, nafamostat, acetilsalicilna kislina, ivermektin, kolhicin. O teh zdravilih je sicer danes govorila tudi vodja svetovalne skupine za cepljenje in predsednica zdravniške zbornice Slovenije Bojana Beović, ki je pojasnila, da je od zdravil, ki jih zdaj uporabljamo je najbolj učinkovito staro zdravilo Deksametazon. Gre za protivnetno zdravilo, ki ga dajejo bolnikom s hudim potekom bolezni.

Bojana Beović: "Zdravilo ivermektin ima po svetu kar nekaj podpornikov, ki pa niso strokovnjaki, ne s področja mikrobiologije ne imunologije, farmakologije, skratka, gre za neko upanje v zdravilo, za katerega so celo bile opravljenje raziskave, za katere se je izkazalo, da so bile ponarejene."

V laboratoriju so kmalu preizkusili tudi ivermektin, in sicer je 5 mikromolarna raztopina ivermektina v celični liniji, narejeni iz ledvičnih epitelnih celic afriške zelene opice, po 48 urah za 5000-krat zmanjšala količino virusne RNK (6). Kmalu zatem so sledile različne objave in poročila o uspešnem zdravljenju bolnikov s covid-19, marsikatere nerecenzirane, v obliki predobjave. 

Bojana Beović: To kaže na neke motive za uporabo zdravila, kar v medicini ni strokovno potrjeno.

Raziskava pozneje umaknjena

Prva taka raziskava je bila analiza baze podatkov podjetja Surgisphere, ki je bila kasneje umaknjena. Spomnimo, Surgisphere je prav tako objavil domnevno analizo podatkov bolnikov, ki naj bi bili zdravljeni s hidroksiklorokinom, vendar se je kasneje izkazalo, da da podatki niso bili verodostojni. Kljub umiku tega članka zaradi možnosti goljufije, pa so ga še vedno številni citirali.

Sledilo še več vprašljivih raziskav

Sledilo je veliko raziskav slabe kvalitete, na zelo majhnem številu bolnikov, odlikovale so jih številne metodološke pomanjkljivosti, npr. neuravnotežene skupine glede dejavnikov tveganja, majhno število izidov v posameznih skupinah, slabo definirane kategorije kliničnih ali radioloških značilnosti, možna subjektivna pristranskost ter veliko število dodatnih zdravil, pogosto neuravnotežena med skupinami.

"Objavam raziskav je sledila množica preglednih člankov in spletnih strani, na katerih so avtorji prikazovali zbire raziskav z vprašljivim metodološkim pristopom, brez rigoroznega vrednotenja kvalitete raziskav in zanesljivosti njihovih rezultatov, vendar pa opremljene z imenitnimi grafi, ki so laični javnosti vzbujali vtis, da gre za neodvisno analizo strokovnjakov."

Raziskave

Težave z raziskavami, v katerih so preučevali zdravilo ivermektin, lahko ponazorimo z nedavno umaknjeno predobjavo egiptovske raziskave: Elgazzar, A., Eltaweel, A., Youssef, S. A., Hany, B., Hafez, M., & Moussa, H. (2020). Efficacy and safety of Ivermectin for treatment and prophylaxis of COVID-19 pandemic. Research Square, 100956. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-100956/v3, ki je bila v javnosti zelo odmevna, nikoli pa ni bila objavljena v znanstveni reviji. V raziskavi, v katero naj bi vključili 400 bolnikov s covid-19 in 200 njihovih kontaktov, naj bi ivermektin zmanjšal smrtnost in trajanje hospitalizacije.

Analiza »surovih podatkov« te raziskave, ki sta ju opravila neodvisna raziskovalca Jack Lawrence in Nick Brown (analitika raziskovalnih podatkov), je pokazala veliko pomanjkljivosti, ki so vzbudile dvom v resničnost podatkov, zato je Research Square predobjavo umaknil s spletne strani. Lawrence in Brown tako med drugim navajata, da preiskovane skupine niso bile uravnotežene, randomizacija pogosto ni bila uspešna. Nadalje se navedena povprečja niso ujemala z izračunanimi povprečji iz surovih podatkov; nekaterih podatkov, za katere so navedena povprečja, pa v tabeli sploh ni. Podatki za vsaj polovico umrlih bolnikov so si bili tako podobni, da so dajali vtis, kot da so prekopirani, vključno s slovničnimi napakami, le občasno je bila kakšna vrednost popravljena. Še bolj zaskrbljujoč pa je podatek, da je skoraj polovica bolnikov, ki so umrli, umrla pred navedenim datumom odobritve raziskave s strani etične komisije ter uradnim začetkom raziskave. Avtorji naj bi tudi prepisali večino uvoda iz drugih člankov, medijskih novic in spletnih strani. Do podobnih ugotovitev je prišel tudi epidemiolog Gideon Meyerowitz-Katz.

Ivermektin ni imel vpliva na preživetje bolnikov

Kljub neverjetnim rezultatom te raziskave, ki bi že v temeljih morali resnim raziskovalcem vzbuditi dvom, pa so raziskavo uporabili za najmanj dve meta-analizi ( Meta-analiza je statistična analiza, v kateri združujejo rezultate več že izvedenih in med seboj primerljivih znanstvenih raziskav). Od teh je bila nato ena umaknjena. Njen avtor, dr. Andrew Hill, farmakolog z Univerze v Liverpoolu, je kasneje preko socialnega omrežja Twitter sporočil, da je ponovno opravil analizo brez podatkov umaknjene raziskave in ugotovil, da ivermektin ni imel vpliva na preživetje bolnikov. Avtor druge meta-analize, v kateri je prav tako uporabil podatke iz umaknjene predobjave, pa se ni odločil za njen umik, čeprav so drugi ponovili analizo podatkov brez podatkov egiptovske raziskave ter ugotovili, da s tem ugoden učinek ivermektina na smrtnost izgine. Zanimivo, a ne presenetljivo je, da je med soavtorji te meta-analize tudi Theresa Lawrie, ki je ena od glavnih akterjev pri britanski organizaciji BIRD (The British Ivermectin Recommendation Development Group), ki agresivno promovira uporabo ivermektina za bolnike s covid-19, kljub temu, da ni registriran za to indikacijo in ni dovolj dokazov o njeni učinkovitosti pri covid-19.

"Zelo pomembno je vedeti, da so rezultati meta-analiz v prvi vrsti odvisni od verodostojnosti posameznih vključenih raziskav ter od sposobnosti raziskovalca, da oceni možne pristranskosti in kvaliteto raziskave ter s tem tudi podatkov. Vse to so zagotovila, da meta-analizi in raziskovalcu lahko zaupamo."

Cochranova analiza podatkov-najvišji standard

Sistematični pregledni članki in meta-analize Cochrane predstavljajo najvišji standard »z dokazi podprte medicine«. Gre za neprofitno mednarodno organizacijo, ki je zavezana k

neodvisnemu in nepristranskemu zbiranju obstoječega znanja in raziskav, tovrstni zbir pa v obliki neodvisnih sistematičnih preglednih člankov in meta-analiz preda na razpolago tako strokovni kot tudi laični javnosti z namenom, da se odločitve glede diagnostike, zdravljenja in nege sprejemajo na temelju nepristranskih dokazov o učinkovitosti.

Majhna zanesljivost podatkov

Avtorji nedavno objavljene Cochrane meta-analize o vplivu ivermektina na covid-19 so želeli ugotoviti, ali ima zdravljenje covid-19 bolnikov z ivermektinom vpliv na smrtnost, potek in trajanje okužbe, pojavnost neželenih učinkov, potrebo po hospitalizaciji in čas izločanja virusa iz dihalnih poti. Pri poekspozicijski profilaksi – PEP (zaščiti po izpostavitvi okužbi) pa jih je zanimalo, ali ivermektin prepreči okužbo. Zbrali so randomizirane kontrolirane klinične raziskave, v katerih so preučevali vpliv ivermektina na zdravljenje covid-19 pri ljudeh, ki so imeli laboratorijsko potrjeno okužbo s SARS-CoV-2 in so prejemali zdravljenje v bolnišnici ali ambulantno. Kontrole so bili bolniki, ki so prejemali standardno terapijo ali placebo. Pri raziskavah so ocenili možnost pristranskosti in kvaliteto podatkov. Našli so 14 ustrezno narejenih randomiziranih kontroliranih kliničnih raziskav, v katere je bilo vključenih skupno 1678 preiskovancev. Zaradi majhnega števila ustrezno narejenih raziskav z malo vključenih bolnikov in majhnega števila izhodov (npr. smrti) so ocenili, da je zanesljivost podatkov majhna. Tveganje pristranskosti je bil pri približno eni tretjini rezultatov teh študij veliko. Poleg tega so našli še 31 potekajočih raziskav in 18 raziskav, pri katerih rezultati še niso bili objavljeni oz. so bile še v postopku razjasnjevanja neskladij.

Pri hospitaliziranih bolnikih z zmernim potekom covid-19 niso mogli sklepati o morebitnem učinku ivermektina na smrtnost, potrebo po invazivni ventilaciji ali kisiku, pojavnost neželenih učinkov 28 dni po začetku zdravljenja in na izločanje virusa sedmi dan poteka zdravljenja. Intervali zaupanja so bili tako široki, da bi ivermektin lahko pomembno zmanjšal ali pa povečal tveganje za vse navedene izhode. V primerjavi s placebom ali standardnim zdravljenjem pa ivermektin ni imel vpliva na klinično izboljšanje v 28 dneh bolezni ali na trajanje hospitalizacije.

Pri zdravljenju »ambulantnih« bolnikov s covid-19 niso mogli sklepati o učinku ivermektina na smrtnost znotraj 28 dni, potrebo po invazivni ventilaciji v 14 dneh ali na izločanje virusa po sedmih dneh. Tudi tu so bili intervali zaupanja tako široki, da bi ivermektin lahko pomembno zmanjšal ali pa povečal tveganje za vse navedene izhode. Zanesljivo pa ivermektin ni imel vpliva na klinično izboljšanje na 14. dan ali na neželene učinke na 28. dan bolezni.

V edini vključeni raziskavi, kjer so preverjali vpliv ivermektina na preprečevanje covid-19 po izpostavitvi (PEP), so lahko ocenili le podatek o smrtnosti, vendar ni umrl nihče, tako da niso mogli sklepati o morebitni smrtnosti 28 dni od izpostavitve. V raziskavi so poročali le o simptomih in znakih covid-19, ne pa tudi o dokazanih okužbah, zato niso mogli oceniti, ali je ivermektin vplival na pojav okužb.

Avtorji mednarodne organizacije Cochran so zaključili, da je zaupanje v podatke vseh zbranih raziskav majhno do zelo majhno, zato ne morejo sklepati o učinkovitosti ali varnosti ivermektina za zdravljenje ali preprečevanje covid-19. Zaključenih raziskav je bilo malo in le malo jih je visoke kakovosti.

Zaenkrat tisti podatki, ki so zanesljivi, ne podpirajo uporabe ivermektina za preprečevanje ali zdravljenje covid-19 zunaj dobro zasnovanih randomiziranih kontroliranih kliničnih raziskav. Podobno pred nekritično rabo ivermektina zunaj kliničnih raziskav svarijo tako Evropska agencija za zdravila (EMA, European Medical Agency), ameriška Uprava za hrano in zdravila (FDA, Food and Drug Administration) ter Svetovna zdravstvena organizacija (WHO, World Health Organisation). Na spodnjem spletnem naslovu lahko npr. preberete-

So prejemali donacije?

Zaradi takega stališča so omenjenim uglednim organizacijam in inštitucijam nekateri pripisali pristranskost in ob tem namigovali na donacije s strani farmacevtske industrije. Podobno je Theresa Lawrie nedavno od britanske agencije za zdravila MHRA zahtevala podatek o vrsti in količini donacij, ki jih agencija prejema, kar ji je le-ta tudi posredovala. Ironično pa je, da Theresa Lawrie sama v svoji meta-analizi o ivermektinu ni razkrila svojega pomembnega konflikta interesov, kot se za raziskovalce spodobi, t. j. sodelovanja v organizaciji BIRD in vodenje organizacije The Evidence-Based Medicine Consultancy Ltd. Še bolj zanimivo pa je njeno negativno stališče do cepiv proti covid-19, pri čemer je napačno predstavila podatke iz sheme zbiranja vseh opaženih simptomov in znakov po cepljenju (t. i. Yellow Card) in je cepiva razglasila za nevarna.

Miti, povezani z ivermektinom

V raznih laičnih medijih se pojavljajo trditve, da so se po uvedbi ivermektina v Indiji in Latinski Ameriki novi valovi covid-19 zaustavili. Da to ne drži, nas prepriča primer Peruja, kjer so nedavno preverjali nekatera dejstva. Ivermektin je bil v Peruju dodan v smernice za zdravljenje blagega poteka covid-19 že 8. maja 2020. Od takrat je bilo v Peruju, kljub uporabi ivermektina, zaznati več novih valov covid-19. Zaradi tega je Peru marca 2021 ivermektin umaknil iz smernic zdravljenja. Tudi v Indiji so ivermektin dodali v smernice zdravljenja covid-19 verjetno že 28. aprila 2021, reprodukcijsko število okužb pa se je pričelo zmanjševati že 16. aprila. Ob tem se v državah, kjer je uporaba ivermektina za zdravljenje covid-19 zelo razširjena, soočajo s težavnim vključevanjem bolnikov v kontrolirane klinične raziskave, saj je dandanes tam težko najti bolnika s covid-19, ki tega zdravila ne prejema. Ob tem poteka prava kulturna vojna, saj zagovorniki ivermektina uporabljajo vsa sredstva za promocijo svojega prepričanja, tako z neposrednim pritiskom na raziskovalce, ki vodijo randomizirane klinične raziskave, kot tudi z zasmehovanjem le-teh; oporekajo jim vključevanje kontrolne skupine v raziskave, saj trdijo, da je neetično bolniku ne dajati ivermektina, prav tako pa objavljajo tudi razne mnenjske članke v javnih medijih.

Zaključek

"Če sklenemo, ivermektin še zdaleč ni čudežno zdravilo za zdravljenje covid-19. Tudi prepovedano zdravilo ni. Je učinkovito zdravilo za zdravljenje parazitoz, še posebej v državah v razvoju, kjer med drugim učinkovito preprečuje rečno slepoto, ki je zelo resen javnozdravstveni problem."

In zakaj se slovenski infektologi niso odločili, da izvedejo raziskavo?

Prvič zato, ker na temelju zgoraj navedenega, v nobenem trenutku ni bilo na voljo dovolj ustreznih strokovnih razlogov, ki bi ivermektin uvrščali med naše prioritetne raziskovalne dejavnosti v razburkanem času epidemičnih valov.

Drugič zato, ker gre za zdravilo, ki naj bi bilo po zgoraj navedenih »referencah« namenjeno tako zaščiti po izpostavitvi okužbi (PEP), kot za zdravljenje »ambulantnih« bolnikov v čim bolj zgodnjem obdobju še blago potekajoče bolezni, kakršnih po doktrini infektologi sploh ne obravnavamo, saj sodijo v domeno družinskih zdravnikov.

In tretjič zato, ker so, kot so pojasnili, "med epidemičnimi valovi infektologi komaj zmogli kakovostno in vestno oskrbeti prav vse bolnike z zmerno hudim in hudim, življenje ogrožajočim covid-19, pri čemer smo se morali celo zateči po pomoč h kolegom različnih drugih specialnosti medicine, za kar smo jim zelo hvaležni."

"Slovenski infektologi pa smo, gledano zgodovinsko, od nekdaj poznani po izredni odprtosti za najrazličnejše raziskave, saj je naša raziskovalna dejavnost poleg klinične in pedagoške eden najpomembnejših temeljev našega delovanja. Predlagani raziskavi o ivermektinu s strani uglednih kolegov, prof. dr. Matjaža Zwittra in družinskega zdravnika Igorja Muževiča, nikoli nismo nasprotovali. Ravno nasprotno, s kolegoma smo se strinjali in jima pri njunem interesu glede raziskave ponudili našo strokovno podporo, saj gre za zdravilo, ki se ga zaužije, ga je torej možno predpisovati v ambulantah in to bolnikom, ki po doktrini sodijo v domeno družinskega zdravnika."

Ugledni in priznani zdravniki, kot sta cenjena omenjena kolega, imajo v Sloveniji vse možnosti, da sprožijo postopek in predlagano raziskavo o ivermektinu prijavijo na Javno agencijo za raziskovalno dejavnost RS ali eno izmed mednarodnih tovrstnih raziskovalnih agencij, s čemer ob ustrezni odobritvi lahko pridobijo potrebna finančna sredstva za njeno izvedbo, pomembno pa je, da seveda pred tem pridobijo tudi mnenje Republiške komisije za medicinsko etiko o ustreznosti in etični plati take raziskave.

Zagotovo pa nepreverjene obljube, ki (še?) ne temeljijo na »z dokazi podprti medicini«, javno izrečene s strani uglednih in priznanih zdravnikov, ki odgovornost za njihovo izpolnitev prelagajo na ta trenutek najbolj izpostavljeno vejo medicine, v krhko laično srenjo in razburkano medijsko sceno po nepotrebnem vnašajo najmanj dodatno zmedo.

Slovenski infektologi se močno zavedamo svoje vloge v času pandemije in z vsakim vlaknom svojega na novo pridobljenega znanja, izkušenj in raziskovanja predano rešujemo prebivalke in prebivalce Slovenije iz krempljev covid-19 na temelju preverjenih dognanj.

Strokovni kolegij Klinike za infekcijske bolezni in vročinska stanja, UKCL.